Les pneumo-allergo-pédiatres se sont réunis à Paris du 18 au 20 novembre 2021 à l’occasion de la 4ème édition du CPAP, le Congrès de Pneumologie et d’Allergologie Pédiatrique. Après une édition 2020 à distance, cet évènement était l’occasion pour tous de se retrouver en présentiel. Il a rassemblé près de 600 participants.
Organisé par l’Association de Pneumo-Pédiatres Interrégionale (ASPPIR), l’Association immuno-allergie infantile (AIAI) et la Société Pédiatrique de Pneumologie (SP2A), ce congrès a permis de riches échanges autour des maladies respiratoires de l’enfant : des plus communes, comme l’asthme, aux plus rares comme le syndrome d’Ondine. De nombreux experts du réseau RespiFIL étaient présents et ont pu présenter leurs travaux. Des thématiques plus transversales comme la communication non-violente et la transition enfant-adulte ont également pu être abordées.
Vous trouverez dans cet article un résumé des sessions et des communications dédiées aux maladies respiratoires rares.
Le cerveau au service du poumon
Mécanismes de la respiration
La respiration est le mécanisme qui permet au poumon de se remplir d’air et d’expirer les gaz. Cela créé le débit ventilatoire qui repose sur la contraction des muscles respiratoires. Cette contraction des muscles respiratoires est permanente tout au long de la vie, et la commande centrale permet de continuer à respirer de manière autonome, automatique, sans même avoir à y penser.
Ces muscles sont situés sur la cage thoracique, entre le diaphragme et les abdominaux. A l’inspiration, la pression devient négative dans le larynx et surtout dans le pharynx, où les parois sont molles et vont « collaber », s’affaisser, sous l’effet de la respiration. Ce sont alors d’autres muscles, les muscles stabilisateurs des voies aériennes supérieures, qui empêchent le collapsus à chaque inspiration. Ces muscles doivent se contracter un tout petit peu avant que la pression devienne négative, c’est-à-dire avant que les muscles inspiratoires thoraciques (diaphragme et intercostaux) ne s’activent.
La commande centrale
Ce système complexe nécessite une fine coordination. Les muscles, thoraciques, abdominaux et les voies aériennes supérieures font partie du groupe des muscles respiratoires dans la mesure où ils reçoivent des informations de la commande centrale.
En général, on imagine cette commande centrale comme étant composée de 2 phases : l’inspiration et l’expiration. En réalité, lorsque l’activité neurographique du nerf phrénique (nerf qui permet au diaphragme de se contracter pour réaliser l’inspiration) est enregistrée et analysée, 3 phases sont observées :
- L’inspiration, pendant laquelle le nerf phrénique et donc le diaphragme sont activés
- La phase post-inspiratoire : correspond à un freinage de l’inspiration grâce à une petite contraction diaphragmatique excentrique
- L’expiration : les gaz sortent des poumons sans aucun freinage
La commande ventilatoire est donc un système complexe qui organise de manière très fine l’activation des muscles respiratoires dans le temps et dans l’espace. La source de cette commande qui nous permet de respirer en permanence se situe dans le tronc cérébral, dont les structures les plus importantes se situent dans le bulbe rachidien.
Le rythme respiratoire automatique est assuré par des neurones pacemaker autorythmiques qui sont localisés dans un réseau complexe de neurones du tronc cérébral : le complexe pré-Bötzinger. Ces neurones oscillent automatiquement et de manière permanente. D’autres études ont permis de montrer que la commande ventilatoire repose sur 3 oscillateurs : le complexe pré-Bötzinger commande la phase d’inspiration, le PiCo (Post-inspiratory Complex) commande la phase post-inspiratoire, et le PFRG (groupe respiratoire parafacial) commande l’expiration.
Pour s’adapter aux besoins et aux contraintes de l’organisme, ce système est régulé par différents circuits afférents dont le principal est le dioxyde de carbone (CO2).
L’enfant est caractérisé par son immaturité qui se traduit également par une immaturité du contrôle ventilatoire et une immaturité cérébrale. Le développement du contrôle ventilatoire se fait au cours de la vie fœtale et se poursuit dans la période postnatale par une maturation de la chémosensibilité (centrale comme périphérique, qui a pour rôle le maintien des gaz du sang à des valeurs normales). Le nouveau-né, né à terme et sans comorbidité associée, est plus mature sur le plan de la commande ventilatoire. Cette maturation est inconstante et irrégulière : elle se fait en fonction de certains stimuli. Elle peut être retardée par l’hypoxie, par certaines toxines, ou certains stress comme une infection par exemple.
Un grand nombre des pathologies du contrôle ventilatoire sont d’origine génétique (syndrome d’Ondine, syndrome de Prader-Willi), mais certaines peuvent être liées à des malformations.
Le syndrome d’Ondine, également appelé syndrome d’hypoventilation alvéolaire centrale congénitale, est le syndrome le plus pur d’anomalie de la commande ventilatoire chez l’enfant et peut-être le plus étudié. Il s’agit d’une hypoventilation, toujours pendant le sommeil, et parfois à l’éveil, qui requiert une assistance ventilatoire vitale. C’est une maladie à transmission autosomique dominante, avec une prévalence de 1/550 000 et une incidence d’environ 1/200 000.
Il débute classiquement dans la période néonatale mais il existe certaines formes à révélation plus tardive chez des adultes, au décours par exemple d’un épisode infectieux. Le diagnostic se fait sur le phénotypage, les examens de sommeil, la polysomnographie, le test de réponse à l’hypercapnie et la mise en place d’une assistance ventilatoire.
La dysfonction globale du système nerveux autonome est retrouvée dans beaucoup de pathologies du contrôle ventilatoire. Par ailleurs, les atteintes extrarespiratoires sont nombreuses : cardiovasculaires, gastro-intestinales, ophtalmologiques, des manifestations sudomotrices, une diminution de la perception de l’anxiété, et des tumeurs issues de cellules de la crête neurale. Ces patients nécessitent donc une prise en charge pluridisciplinaire articulée autour du pneumologue qui est le médecin référent.
La génétique du syndrome d’Ondine est désormais bien connue. Une mutation hétérozygote du gène PHOX-2B est retrouvée chez les patients, la mutation est de novo à la première génération pour la plupart des patients. Le gène PHOX-2B est impliqué dans le développement de plusieurs structures du tronc cérébral dont celles impliquées dans le développement du contrôle ventilatoire dans les phases précoces de la gestation.
Pathologies du surfactant
La protéine SPC (la protéine C du surfactant) est une protéine dont la principale fonction est de stabiliser le surfactant. Le surfactant est un film que l’on trouve à la surface des alvéoles pulmonaires et dont le rôle est de diminuer les tensions qui s’exercent sur la paroi des alvéoles afin d’éviter la survenue d’un affaissement de celles-ci.
L’anomalie de cette protéine SPC est associée à une pneumopathie interstitielle de l’enfant. C’est une maladie rare, insuffisamment caractérisée, et peu de cohortes aujourd’hui la décrivent. Il existe une grande hétérogénéité clinique pour des patients ayant la même mutation ou des mutations différentes.
Afin de connaître le mode de présentation et l’évolution des patients porteurs de cette mutation SFTPC, une étude observationnelle descriptive multicentrique a été réalisée de manière rétrospective. Le recueil de données sur la période 1990-2021 a été fait à partir de la base RespiRare et complété avec les données des dossiers médicaux.
L’étude a identifié 43 patients avec une mutation du gène SFTPC : l’âge médian de survenue des premiers symptômes était de 3 mois et le diagnostic génétique était réalisé à l’âge de 6 mois. 5 décès ont été observés dans la cohorte ce qui représente une mortalité de 12%.
Les analyses génétiques ont permis de décrire 15 mutations différentes au sein du gène SFTPC. La plus fréquente, E73T, a été retrouvée chez 26 patients. Pour les patients porteurs de cette mutation, aucun enfant n’a eu de détresse respiratoire néonatale ou de présentation néonatale de la maladie.
Au niveau des signes cliniques, entre l’âge de 3 mois et la dernière visite d’évaluation à l’âge de 12 ans, se retrouvent au premier plan des signes respiratoires avec une tachypnée, une hypoxie, une dyspnée et une toux qui diminuent avec le temps. Les signes cliniques se sont améliorés significativement après l’âge de 2 ans et pendant la période de l’adolescence. Se manifestent également des symptômes digestifs, avec des troubles de l’oralité, des vomissements, des reflux qui conduisent à une insuffisance pondérale. L’évolution est également plutôt favorable avec des patients qui s’améliorent après l’âge de 2 ans.
En comparant les scanners réalisés à l’âge de 18 mois et ceux faits à 13 ans, dans 30% des cas, les patients ont des opacités en verre dépoli qui sont diffuses. Avec le temps, ces dernières diminuent pour laisser place à des lésions de fibrose pulmonaire.
Cette étude a permis de tirer plusieurs enseignements :
- Absence de détresse respiratoire pour les patients porteurs de la mutation E73T ;
- L’évolution clinique est souvent favorable après un traitement par corticoïdes ;
- L’imagerie a montré des évolutions vers des lésions de fibrose même chez certains patients asymptomatiques ;
- Comparativement aux autres maladies du surfactant, comme les anomalies de la protéine ABCA3, les mutations de SFTPC sont moins létales (mortalité de 12%)
Cette cohorte va à présent permettre d’étudier l’évolution de ces patients à l’âge adulte.
Mucus : tolérer ou traiter ?
Les humains possèdent des voies aériennes de conduction, composées du nez, de la trachée, des bronches et des bronchioles. La première zone de contact avec les pathogènes (infectieux : virus, bactérie, ou non-infectieux : pollution, tabac, allergènes, etc.) est constituée par les voies respiratoires. A chaque respiration, l’épithélium respiratoire est agressé.
Face à ces agressions répétées, il existe de nombreux mécanismes de défense. La clairance mucociliaire (les cils, le battement ciliaire) vient au premier plan. En deuxième ligne, se trouve le système immunitaire, grâce à l’immunité innée ou l’immunité adaptative. Enfin, les mécanismes de réparation tissulaires s’activent lorsque l’épithélium ou le poumon est lui-même lésé.
La présence de mucus dans les voies aériennes de conduction explique le fait que le système immunitaire ne soit pas mis en jeu en permanence pour nous défendre. En effet, les différentes particules et agents microbiens s’absorbent dans le mucus, et sont remontés par deux mécanismes : la clairance mucociliaire et la toux qui les ramènent jusqu’aux voies aérodigestives supérieures.
Dans les voies aériennes proximales (grosses bronches), le mucus est produit dans l’épithélium et dans les glandes bronchiques. Les voies aériennes distales, quant à elles, ne contiennent pas de mucus de façon normale. En revanche, on peut y retrouver du mucus en cas de pathologie, mais il n’y a pas de glandes productrices.
Les pathologies du mucus résonnent souvent avec hypersécrétion. Elle peut avoir plusieurs causes, notamment l’augmentation de la synthèse de mucus dans l’épithélium qui peut déclencher la toux, des crachats, des expectorations et même former des bouchons de mucus et des obstructions. La clairance mucociliaire n’est pas forcément altérée de façon uniforme. Des liens assez forts entre les polynucléaires neutrophiles et le mucus pathologique ont été observés. Ils sont présents dans la physiopathologie de la BPCO, de la mucoviscidose, de la dilatation des bronches (DDB), de la dyskinésie ciliaire primitive (DCP), etc. Dans ces pathologies, lorsque les neutrophiles parviennent à l’épithélium, ils déclenchent la synthèse et la sécrétion de mucine. Lorsque le mucus est pathologique, s’ajoutent des effets inflammatoires.
Il n’existe pas à l’heure actuelle de thérapeutique qui cible directement la synthèse de la sécrétion de mucus, mais certaines la ciblent indirectement. D’autres thérapeutiques concernent la clairance mucociliaire. Ainsi, il reste encore beaucoup de travail pour arriver à des traitements spécifiques.
Les pathologies du mucus sont les pathologies où la clairance mucociliaire est inefficace. Cela peut être causé par l’altération des propriétés rhéologiques du mucus (son élasticité, sa viscosité), l’altération de l’escalator mucociliaire, d’une toux inefficace, etc.
L’altération de la clairance mucociliaire peut débuter par une infection, ou une inflammation, puis les voies aériennes peuvent s’obstruer ce qui peut aboutir à des lésions parenchymateuses.
Les obstructions des voies aériennes sont causées par des plaques, des bouchons muqueux, et parfois des moules bronchiques. Les tableaux cliniques des pathologies du mucus sont assez similaires. En phase chronique, sont observés une bronchorrhée, une toux grasse, un encombrement, des éventuelles expectorations et un wheezing chez les plus petits. En phase aigüe, cela entraîne des exacerbations lors des infections virales, des surinfections bactériennes et parfois des détresses respiratoires aigües.
Exemples de pathologies rares du mucus
La dyskinésie ciliaire primitive (DCP) est l’une de ces pathologies du mucus et repose sur la dysfonction du cil, ce qui veut dire que la clairance mucociliaire est altérée, entraînant ainsi une obstruction du mucus, une inflammation, une infection, et donc une bronchectasie. Comme pour la mucoviscidose, on retrouve des valeurs élevées de concentration en mucine dans la DCP. L’inflammation à polynucléaires neutrophile est importante et les propriétés rhéologiques du mucus sont similaires à celles dans la mucoviscidose.
Dans la DCP, l’atteinte est congénitale et immédiate : la clairance mucociliaire est problématique dès la naissance et va empêcher le nouveau-né de se débarrasser du liquide fœtal, d’où les détresses respiratoires néonatales. Contrairement à la mucoviscidose, il n’y a pas d’altération des défenses antibactériennes primitives.
Dans les bronchectasies idiopathiques ou les dilatations des bronches idiopathiques, le mucus est moins altéré, l’élasticité du mucus est moins importante que dans la mucoviscidose. La clairance du mucus par le mécanisme de toux est facilitée, avec une toux plus efficace. C’est l’une des actions thérapeutiques potentielles.
Impact de l’environnement extérieur
L’environnement extérieur influe sur la production de mucus. Les infections virales altèrent la clairance ciliaire avec une majoration de la quantité de mucus et peuvent déclencher des exacerbations. Les virus déclenchent des cascades inflammatoires multiples qui vont induire la production trop importante de mucine. Toute infection bactérienne va également altérer la clairance mucociliaire, notamment avec en plus la création de biofilms bactériens.
Le tabagisme fait de gros dégâts sur la clairance mucociliare chez les adultes mais elle est réversible à l’arrêt du tabac. Chez l’enfant, l’altération est non-significative lorsque l’un des parents fume à l’extérieur du domicile. En revanche, si l’un des parents fume dans la maison, l’altération de la clairance mucociliaire est beaucoup plus importante. De manière générale, le tabac déstabilise toutes les pathologies du mucus et peut constituer une pathologie respiratoire en soit. La pollution impacte également la clairance mucociliaire mais cela est réversible lorsque l’exposition cesse.
En conclusion, les pathologies du mucus sont un spectre très large des pathologies respiratoires pédiatriques. Elles ont toutes en commun une phase chronique avec un déclin potentiel et important de la fonction respiratoire et la survenue potentielle de complications aigües qui peuvent engager le pronostic vital. Les possibilités thérapeutiques sont en lien avec le type de mécanisme qui sous-tend l’altération de la clairance mucociliaire, que ce soit la toux, les propriétés visco-élastiques, ou la composition du mucus. Les traitements les plus efficaces ne sont pas forcément les traitements de la conséquence mais plutôt ceux de la cause.
Thérapeutiques
La protéinose alvéolaire
La protéinose alvéolaire est une maladie alvéo-interstitielle très rare, qui peut être d’origine génétique ou secondaire. Elle est caractérisée par l’accumulation de lipides et de protéines de surfactant dans les alvéoles pulmonaires. Cette maladie est causée par un dysfonctionnement des macrophages alvéolaires.
Depuis plusieurs années, le centre de référence constitutif des maladies respiratoires rares RespiRare de l’hôpital Necker – Enfants malades suit plusieurs patients atteints d’une forme très particulière de protéinoses alvéolaires, qui sont pour la majorité originaires de l’île de la Réunion, des Comores ou de Mayotte. Cette forme de la maladie est caractérisée par un début très précoce, en général dans les 3 premiers mois de vie. Les premiers signes sont une polyinsuffisance respiratoire. Ces patients présentent une dénutrition très marquée, des atteintes digestives, hépatiques et neurologiques, un syndrome inflammatoire systémique très important, une anémie, et des stigmates d’auto-immunité. La cohorte historique de Necker, composée d’une quarantaine de patients, observe une mortalité de 59% dont la moitié des enfants décèdent avant l’âge de 2 ans. Le pronostic est donc sévère.
Le rôle de la méthionine
Les recherches génétiques ont permis de mettre en évidence des mutations sur le gène “methionine tRNA synthetase”, responsables des atteintes de ces enfants. Ce gène est responsable du transport de l’acide aminé « méthionine » vers d’autres acides aminés. Lorsque tous ces acides aminés sont accrochés, une protéine est formée. Les protéines sont indispensables pour le bon fonctionnement des cellules.
La méthionine est présente dans l’alimentation, en particulier dans les œufs, la volaille. Ces enfants ne manquent pas de méthionine, le déficit vient de l’absence de transporteur de la méthionine pour le fixer sur d’autres acides aminés. L’hypothèse de cette étude est donc qu’une abondance de méthionine dans les cellules augmenterait les chances que la méthionine s’accroche aux autres acides aminés « par hasard », sans avoir besoin de transporteur et permettrait, ainsi, la synthèse protéique.
L’étude MetPAP
L’objectif de cet étude MetPAP (essai clinique de phase I-II) a donc été d’évaluer la tolérance, la sécurité et l’efficacité d’une supplémentation quotidienne en méthionine par voie orale chez des patients atteints d’une maladie sévère et précoce. Quatre patients ont été inclus dans l’essai et ont reçu trois fois par jour de la méthionine. Ils ont été suivis sur le plan respiratoire, hépatique, de la croissance et de l’inflammation. En raison de l’impossibilité d’avoir un groupe contrôle, leur évolution a été comparée à la cohorte historique de Necker.
Les résultats de cette étude sont très positifs avec une nette amélioration respiratoire chez les 4 patients. Les scanners se sont normalisés et les lavages du poumon ont pu être arrêtés. Les 3 patients qui avaient eu besoin d’oxygène ou de ventilation non invasive ont pu être sevrés dans les 2 mois. Les patients ont repris du poids, le dysfonctionnement hépatique et l’inflammation dans le sang se sont également améliorés ou ont disparu. Concernant la sécurité et la tolérance, l’essai a bien fonctionné car aucun effet hépatique notable n’a été relevé.
Pour conclure, cette étude a permis de montrer que le pronostic de ces 4 patients supplémentés en méthionine est bien meilleur, comparé aux patients de la cohorte historique, avec une rémission de la maladie si le traitement est mis en place lors du diagnostic.
Un suivi au long cours de ces enfants est nécessaire pour confirmer ces résultats. La supplémentation en méthionine constitue donc une nouvelle option thérapeutique à moindre coût (60€/mois) pour ces patients. Des stratégies similaires pourraient être développées pour d’autres pathologies liées à des déficits en ARNt-synthétase.
La protéinose alvéolaire
La protéinose alvéolaire est une maladie alvéo-interstitielle très rare, qui peut être d’origine génétique ou secondaire. Elle est caractérisée par l’accumulation de lipides et de protéines de surfactant dans les alvéoles pulmonaires. Cette maladie est causée par un dysfonctionnement des macrophages alvéolaires.
Depuis plusieurs années, le centre de référence constitutif des maladies respiratoires rares RespiRare de l’hôpital Necker – Enfants malades suit plusieurs patients atteints d’une forme très particulière de protéinoses alvéolaires, qui sont pour la majorité originaires de l’île de la Réunion, des Comores ou de Mayotte. Cette forme de la maladie est caractérisée par un début très précoce, en général dans les 3 premiers mois de vie. Les premiers signes sont une polyinsuffisance respiratoire. Ces patients présentent une dénutrition très marquée, des atteintes digestives, hépatiques et neurologiques, un syndrome inflammatoire systémique très important, une anémie, et des stigmates d’auto-immunité. La cohorte historique de Necker, composée d’une quarantaine de patients, observe une mortalité de 59% dont la moitié des enfants décèdent avant l’âge de 2 ans. Le pronostic est donc sévère.
Le rôle de la méthionine
Les recherches génétiques ont permis de mettre en évidence des mutations sur le gène “methionine tRNA synthetase”, responsables des atteintes de ces enfants. Ce gène est responsable du transport de l’acide aminé « méthionine » vers d’autres acides aminés. Lorsque tous ces acides aminés sont accrochés, une protéine est formée. Les protéines sont indispensables pour le bon fonctionnement des cellules.
La méthionine est présente dans l’alimentation, en particulier dans les œufs, la volaille. Ces enfants ne manquent pas de méthionine, le déficit vient de l’absence de transporteur de la méthionine pour le fixer sur d’autres acides aminés. L’hypothèse de cette étude est donc qu’une abondance de méthionine dans les cellules augmenterait les chances que la méthionine s’accroche aux autres acides aminés « par hasard », sans avoir besoin de transporteur et permettrait, ainsi, la synthèse protéique.
L’étude MetPAP
L’objectif de cet étude MetPAP (essai clinique de phase I-II) a donc été d’évaluer la tolérance, la sécurité et l’efficacité d’une supplémentation quotidienne en méthionine par voie orale chez des patients atteints d’une maladie sévère et précoce. Quatre patients ont été inclus dans l’essai et ont reçu trois fois par jour de la méthionine. Ils ont été suivis sur le plan respiratoire, hépatique, de la croissance et de l’inflammation. En raison de l’impossibilité d’avoir un groupe contrôle, leur évolution a été comparée à la cohorte historique de Necker.
Les résultats de cette étude sont très positifs avec une nette amélioration respiratoire chez les 4 patients. Les scanners se sont normalisés et les lavages du poumon ont pu être arrêtés. Les 3 patients qui avaient eu besoin d’oxygène ou de ventilation non invasive ont pu être sevrés dans les 2 mois. Les patients ont repris du poids, le dysfonctionnement hépatique et l’inflammation dans le sang se sont également améliorés ou ont disparu. Concernant la sécurité et la tolérance, l’essai a bien fonctionné car aucun effet hépatique notable n’a été relevé.
Pour conclure, cette étude a permis de montrer que le pronostic de ces 4 patients supplémentés en méthionine est bien meilleur, comparé aux patients de la cohorte historique, avec une rémission de la maladie si le traitement est mis en place lors du diagnostic.
Un suivi au long cours de ces enfants est nécessaire pour confirmer ces résultats. La supplémentation en méthionine constitue donc une nouvelle option thérapeutique à moindre coût (60€/mois) pour ces patients. Des stratégies similaires pourraient être développées pour d’autres pathologies liées à des déficits en ARNt-synthétase.
