Porté par la Fondation Maladies Rares, le Congrès des Rencontres RARE a eu lieu les 14 et 15 octobre 2021 en format virtuel sur le thème « la recherche et les traitements ». Ce congrès, placé sous le haut patronage du Ministère des Solidarités et de la Santé et du Ministère de l’Enseignement Supérieur, de la Recherche et de l’Innovation, a rassemblé sur deux jours de programme, académiques, équipes médicales, associations de malades et pouvoirs publics. Ce sont ainsi 800 participants, 50 intervenants, 67 porteurs de posters et 22 partenaires qui ont pris part à cette nouvelle édition.

Comité d’organisation Rare 2021 et M BERTA. De gauche à droite : Mme Marie-Pierre BICHET, M Philippe BERTA, M Alexis BRICE, Mme Catherine RAYNAUD et M Daniel SCHERMAN. Crédit photo : Fondation maladies rares

En ouverture de cette 1ère journée, Mme Marie-Pierre Bichet, Présidente de l’Alliance maladies rares a placé ce congrès comme lieu de dialogue et de rencontre et note la nécessité de réduire l’errance et l’impasse diagnostiques encore trop importante. La mise en place de l’observatoire des données diagnostiques, l’observatoire du traitement, faciliter l’accès au traitement sont, pour elle, de belles perspectives pour les malades. Puis, M Philippe Berta, Président du groupe d’études de l’Assemblée nationale sur les maladies rares, Député́ de la 6ème circonscription du Gard a mené l’introduction en replaçant notamment ce congrès dans le cadre de la future Présidence française de l’Union européenne en 2022.

Yann Le Cam, Directeur Général, EURORDIS-Rare Diseases Europe.
Crédit photo : Fondation maladies rares

Après avoir rappelé la place historique des maladies rares dans les différents gouvernements français et les actions portées par la France au niveau de l’Europe (notamment le règlement du médicament orphelin, le règlement pédiatrique pour l’usage des médicaments) et donc sa légitimité dans ce domaine, Yann Le Cam, Directeur Général d’EURORDIS, a insisté sur les 2 facteurs clés du succès que pourrait être la Présidence française de l’Union européenne (UE) en 2022 pour les maladies rares :

  1. L’étroite collaboration entre les autorités politiques et les administrations centrales
  2. L’étroite coordination entre l’ensemble des acteurs du monde des maladies rares : chercheurs, cliniciens, associations ; avec les autorités publiques.

Il précise l’importance du changement d’échelle pour les maladies rares, au niveau européen et mondial car dans ce domaine, « la quantité pourra apporter un changement de qualité ». Ainsi à l’échelle de l’UE (des 27 pays), ce sont près de 20 millions d’individus concernés et 30 millions si l’on considère les 48 pays d’Europe, avec une évaluation mondiale à 300 000 millions de personnes concernées. Savoir que parmi les 7000 maladies rares, 400 représentent à peu près 95 % des patients, doit permettre d’adapter la stratégie organisationnelle de prise en charge, ce qui a déjà été fait en partie par la structuration en filière de santé maladies rares (FSMR) et en réseau européen de référence (ERN pour european reference network). En septembre 2019, les maladies rares sont reconnues au plus haut niveau international. En effet, elles ont été inclues dans la Déclaration politique des Nations Unies sur la couverture sanitaire universelle (CSU) avec une adoption par les 193 Etats membres.

Pour la stratégie européenne de 2022, la France nourrit des valeurs de solidarité et d’intérêts mutuels. L’objectif est d’avoir une vision globale de la personne et non plus du seul patient, avec un regard à 360° sur ses besoins, son intégration dans la famille, la scolarité, le travail, la société et dans l’économie, tout au long de la vie. La réponse doit être positionnée pour assurer les besoins des personnes atteintes de maladies rares en respectant les objectifs du développement durable (santé, recherche, partenariat public/privé, égalité, vulnérabilité économique). Cette stratégie est également celle des Nations unies avec comme ambition de ne laisser personne sur le côté (leaving no one behind). A l’échelle européenne un travail prospectif a été mené depuis 2 ans avec 200 experts afin de concevoir la stratégie d’action pour atteindre le scénario retenu : investir pour plus de solidarité qui s’appuiera sur 8 recommandations.

Le trio de la prochaine Présidence européenne, France, Suède et République Tchèque, a introduit les maladies rares comme thème prioritaire. En France, il y a un fort alignement des ministères pour porter cette ambition et en ce sens, une Conférence de haut niveau devrait se tenir au Ministère des Solidarités et de la Santé le 28 février prochain (à l’occasion de la journée internationale des maladies rares).

Yann Le Cam conclut ainsi : « les choses n’arriveront pas par chance, il faut des objectifs » en citant Héraclite : « si tu n’espères pas, tu ne rencontreras pas l’inespéré ».

De gauche à droite : Mme Anne PAOLETTI, Mme Anne-Sophie LAPOINTE
Crédit photo : Fondation maladies rares

Après avoir évoqué que le Plan National Maladies Rares (PNMR) 3 est porté conjointement par le Ministère de l’Enseignement Supérieur, de la Recherche et de l’Innovation et le Ministère des Solidarités et de la Santé, Anne-Sophie Lapointe a rappelé la nécessité fondamentale d’avoir une décision nationale et une volonté politique, des stratégies pour construire un (PNMR) dont le premier concernait l’orientation des patients vers un centre expert, le 2nd visait la coordination avec la création des filières de santé maladies rares. Pour ce 3ème Plan qui nous concerne, c’est le travail en réseau, les « data » (données) et leur partage qui sont essentiels.

Ce Plan a apporté des moyens pour relever des défis spécifiques à travers le financement de projets concrets pour l’amélioration de la prise en charge des maladies rares (MR) à travers différents appels à projets protocoles nationaux de diagnostic et de soins (PNDS) et d’Education Thérapeutique Patients (ETP) en 2019 et 2020. L’essentiel pour aller du soin à la recherche en passant par tout un continuum d’actions est d’avancer de manière coordonnée avec près de 200 associations maladies rares qui seraient comme des tuteurs de résilience.

Selon Anne-Sophie Lapointe, au ¾ du PNMR3, 3 sujets principaux se dégagent :

  1. Rendre les parcours de diagnostic plus visible pour les personnes malades et les aidants : en amont, lien avec le Plan Médecine France Génomique 2025, harmonisation des parcours au travers les 300 PNDS, la mise en place des réunions de concertation pluridisciplinaires (RCP) thérapeutiques et génétiques, formation des professionnels, et en aval, l’innovation des thérapies, l’information sur la maladie pour anticiper des situations à risques.
  2. Soutenir le parcours en proximité : apporter le meilleur service de proximité avec la création de 19 Plateforme d’expertise maladies rares (PEMR) pour une granularité plus fine des territoires, le financement de plus de 200 programmes d’ETP dont la moitié avec de l’eETP (à distance) ce qui a permis le suivi des patients même pendant les confinements.
  3. Comment impliquer la personne atteinte de MR pour qu’elle soit actrice de son parcours de soin, de vie et de recherche et qu’elle fasse ses choix ? Cela concerne l’axe 8 mais toutes les actions du Plan devraient considérer la qualité de vie avec une vision globale pour accompagner le patient dans sa vie quotidienne en dehors des consultations et du soin. Les patients experts ont un rôle majeur à jouer dans la recherche avec leur retour d’expérience, l’évaluation des traitements, leur parcours de vie. Dans la perspective du PNMR3, ce rôle serait à renforcer.

Comme Yann Le Cam précédemment, Anne-Sophie Lapointe mentionne l’importance d’une analyse du PNMR3, pour entreprendre un nouveau Plan avec des indicateurs centrés sur le patient et des indicateurs sur l’éthique, l’autonomie, la bienfaisance, la non malfaisance, l’équité mais aussi des indicateurs du développement durable qui rejoignent ceux des Nations Unies.

Anna Paoletti a quant à elle présenté les outils déployés pour le soutien à la recherche et l’innovation afin d’accroitre les connaissances sur l’histoire naturelle, la physiopathologie des maladies rares et tenter de sortir des impasses diagnostiques et par la suite proposer des traitements trop peu nombreux à l’heure actuelle.

  1. Les Programmes Prioritaires de Recherche (PPR) qui permettront notamment la constitution, la pérennisation de bases de données FAIR (findable, accessible, interoperable, reusable ou faciles à trouver, accessibles, interopérables et réutilisables). Budget de 20 millions d’euros.
  2. L’European Joint Programm (EJP) qui est coordonné en France par l’Inserm avec des appels transnationaux sur 3 thématiques :
    • Augmenter les connaissances : histoire naturelle et physiopathologie
    • Favoriser la recherche translationnelle
    • Les sciences humaines et sociale (actuellement en cours).
  3. Soutiens à l’innovation avec des actions nouvelles qui peuvent être de vraies opportunités :
    • Ouverture d’un portail national des études en santé (FReSH : France Recherche en Santé Humaine) par l’institut de recherche en santé publique. Il doit permettre de recenser les études qu’elles soient cliniques ou observationnelles et assurer une interopérabilité avec des registres européens, internationaux qui existent de même nature pour améliorer la visibilité des études conduites en France. Pour être utile aux maladies rares, un travail se fait avec Orphanet pour permettre de flagger les études du domaine pour les identifier facilement.
    • Création d’une agence d’innovation en santé qui pourrait jouer le rôle d’un guichet unique en terme d’information et d’orientation pour les porteurs d’innovation. Tous les arbitrages ne sont pas faits et il faudra penser aux spécificités maladies rares. Cela répondrait au besoin de cartographier des dispositifs de soutien à l’innovation inscrit dans le PNMR3.
    • Stratégie d’accélération biothérapie et bioproduction de thérapies innovantes annoncée par le Président Emmanuel Macron le 29 juin 2021 pour le plan d’investissement France 2030.

La communauté maladies rares doit s’emparer de ces nouveaux d’outils à disposition des équipes de recherche et des industriels. L’ensemble de ces investissements, nouvelles pistes devraient permettre de mettre au point de nouveaux traitements pour que la France vienne assurer sa part du consortium international IRDiRC.

Suite à ces 2 sessions introductives qui ont rappelées le soutien politique français et le positionnement actuel et futur de la France lors de sa co-présidente de l’Union européenne dans le domaine des maladies rares, les 3 sessions de l’après-midi sont entrées dans le cœur des débats sur les sujets clés que sont le diagnostic, l’innovation thérapeutique et l’accès au traitement. Les tables rondes ont été nourries d’échanges entre orateurs et modérateurs grâce aux questions soulevées par les congressistes.

Session 3 : quelles avancées du diagnostic ? De gauche à droite : M Shahram ATTARIAN, Mme Catherine NGUYEN, M Chirstian COTTET, Mme Christel THAUVIN, M David GENEVIEVE (modérateur). Crédit photo : Fondation maladies rares

Le Pr David Geneviève, MD, PhD Professeur de génétique médicale était le modérateur de cette 1ère session thématique dans laquelle le Pr Shahram Attarian a pu présenter l’ensemble des actions engagées par la filière en lien avec l’AFM-Téléthon dans le cadre de l’observatoire du diagnostic qui vise à identifier de manière dynamique les patients en errance et en impasse diagnostiques particulièrement nombreux dans la filière (+ de 50% des patients). Ce projet comportait entre-autres la création de 2 recueils de données complémentaires au set de données minimal de la BNDMR. Assistée des Référents Parcours Santé de l’AFM-Téléthon et grâce au recrutement temporaire de personnel dédié à la saisie des données et à la reprise des dossiers patients, la phase pilote s’est achevée et les centres de la filière entrent à présent dans la phase de consolidation du projet qui vide à diminuer l’errance et l’impasse diagnostiques pour les patients de la filière.

La Pr Christel Thauvin est ensuite intervenue pour présenter le Plan France Médecine Génomique 2025 qui s’inscrit dans le continuum soin / recherche avec une vraie révolution en matière de prescription. Ce plan repose sur 3 piliers :

  1. Un réseau de laboratoires de biologie médicale de séquençage haut débit de génome avec SeqOIA et AURAGEN ;
  2. Un centre de référence et d’innovation le CRefIX qui émet des recommandations technologiques ou de stratégie ;
  3. Un collecteur analyseur de données (CAD) des laboratoires et des projets pilotes pour développer projets et outils de recherche.

Il existe à l’heure actuelle 51 pré-indications maladies rares qui ont été priorisées par un groupe de travail de la Haute Autorité de Santé. Dès le mois prochain doit débuter une 3ème vague de candidatures de pré-indications.

Les 2 ans qui se sont écoulés ont permis de structurer le parcours médical afin de donner accès au séquençage haut débit en diagnostic. Le nombre de prescriptions maladies rares a doublé et le nombre de comptes rendus a été multiplié par 20. Pour soutenir cette montée en charge, la DGOS a permis le recrutement de 24 assistants de prescription répartis sur l’ensemble du territoire, des discussions sont en cours pour fluidifier les parcours, augmenter le nombre des interprétations clinico-biologiques, éviter les doubles saisies (interopérabilité des bases) et faciliter la partie post-analytique.

La Dr Catherine Nguyen a détaillé les propos introductifs de Mme Anne Paoletti (MESRI) en précisant que les PPR devaient répondre à au moins un défi :

  1. Conséquence des variations sur les structures ;
  2. Signature moléculaire ;
  3. Développement et innovation en bioinformatique, biostatistiques, modélisation au sens large

Ainsi, sur 97 dossiers déposés dans le cadre d’un Appel à Manifestation d’Intérêt (AMI), 9 projets bien répartis sur le territoire ont été retenus et financés.

L’objectif de l’EJP, quant à lui, est d’aller de la recherche au chevet du patient en proposant des applications cliniques et des usages en soin. Les résultats en 30 mois : 40 projets financés, 18 évènements de réseautage, 3 projets public/privé et 78 % des finances impliquent des associations de patients. L’EJP est un guichet d’entrée unique pour accompagner, proposer des solutions aux chercheurs, cliniciens, patients et aller à l’international. Il a permis de construire un écosystème cohérent en s’appuyant sur les recommandations de l’IRDiRC.

Pour la table ronde, M Christian Cottet a pris la posture de représentant des patients en soulignant la grande fierté de voir l’avancée de l’observatoire du diagnostic qui a pu permettre de réétudier 29 000 dossiers de patients pour compléter quelques 6 000 recueils complémentaires. Grâce à ce travail, les patients avec un parcours inachevé peuvent, s’ils le souhaitent, revenir vers les centres, à présent toutes les FSMR sont mobilisées, pour identifier les vraies errances diagnostiques pour flécher ce qui le peuvent vers le PFMG2025 pour aller au bout du diagnostic mais aussi faire le passage vers la recherche pour les patients en impasse. Il a pu faire part de ses nombeuses inquiétudes notamment sur le risque de saturation des laboratoires SeqOIA, AURAGEN, la lourdeur du parcours de prescription, des cliniciens et généticiens surmobilisés, des interprétations biologiques avec notamment le rendu des données additionnelles et la réinterprétation des données dans le temps.

Session 4 : De l’ADN à l’ARN : quelles innovations thérapeutiques pour les maladies rares ? De gauche à droite : M Frédéric REVAH, Mme Mariane DE MONTALEMBERT, M Marc HUMBERT, M Dirk VANDER MIJNSBRUGGE, M Andoni ECHANIZ-LAGUNA.
Crédit photo : Fondation maladies rares

Le Pr Marc Humbert, directeur de l’unité Inserm UMR_S 999 Hypertension pulmonaire : Physiopathologie et Nouvelles Thérapies, coordonnateur du centre de référence de l’hypertension pulmonaire PulmoTension, coordonnateur de la filière RespiFIL a modéré cette session en faisant le lien entre les 4 orateurs.

La Pr Mariane de Montalembert a pu montrer lors de sa présentation très didactique qu’il existe en dehors des greffes (1984), un traitement curatif de la drépanocytose basé sur des cellules corrigées qui semble bien toléré par les patients mais que faute d’accord sur le prix, les patients européens ne peuvent y avoir accès car les industriels quittent le territoire. Il est par ailleurs difficile dans le cas de la drépanocytose de connaitre l’évolution de la maladie car les médecins ne disposent pas de facteurs précoces prédictifs de gravité. Ainsi, il n’est pas possible de savoir si le patient va évoluer favorablement ou non et donc compliqué d’estimer la balance bénéfice / risque pour de tels traitements qui nécessitent comme pour les greffes, une myéloablation, pour éteindre le système immunitaire.

Le Dr Dirk Vander Mijnsbrugge, a parcouru l’ensemble des technologies actuelles permettant d’utiliser de l’ARN messager (ARNm) ou de l’ADN en thérapie en présentant notamment le processus du développement du vaccin à ARNm contre le coronavirus et comment ce processus peut être adapter pour d’autres virus comme la grippe mais aussi pour les maladies rares. Il mentionne que ce sont des technologies de rupture, qui sont en phase de croissance exceptionnelle et qui ont pour objectif de réinstaurer une physiologie normale chez le patient. Comme toute technologie, l’ARNm possède des avantages et des inconvénients : c’est une méthode ajustable, qui fonctionne bien pour les grands gènes, il n’y a pas d’intégration à l’ADN mais les obstacles comme la stabilité, la réponse immunitaire, la méthode optimale de délivrance de l’ARm à l’organe sont étudiés à l’heure actuelle.

Intervient ensuite, M Frédéric Revah qui retrace la création du Généthon en 1990 suite aux succès successifs des premiers Téléthon eux-mêmes issus de l’initiative de l’Association Française contre les Myopathies (AFM) créée en 1958. Il rappelle que personne ne croyait en la thérapie génique, en 1997, quand le Généthon a commencé à s’y consacrer. En 2006, les premiers pas dans la bioproduction ont montré qu’il faudrait des infrastructures plus performantes pour passer à l’échelle de l’être humain et c’est ainsi qu’YposKesi a pu voir le jour en 2016 pour la production européenne la plus importante de médicaments de thérapies génique et cellulaire. “Aujourd’hui le Généthon ce sont des traitements avec des brevets Généthon, une centaine de scientifiques, une unité Inserm intégrée, des collaborations avec les meilleurs à travers le monde, 10 produits en essais cliniques, 8 produits qui doivent entrer en essais dans les 5 ans si les budgets le permettent“. La complexité réside dans la production de ces thérapies mais aussi la question du coût des traitements car comment permettre une mise à disposition des traitements pour les malades si les industriels se retirent du marché français, européen, alors que ces produits ont été co-financés par l’AFM-Téléthon et donc la solidarité nationale ?

Enfin, le Pr Andoni Echaniz-Laguna, Neurologue, Hôpital universitaire de Bicêtre, Paris, Responsable du centre de référence national des neuropathies rares, a présenté l’évolution des traitements sur 30 ans pour la neuropathie amyloïde, une maladie génétique à transmission dominante d’évolution mortelle, par dépôt de la transthyrétine (TTR) malformée au niveau des nerfs périphériques. Dans les années 90, le traitement consistait à une greffe hépatique (lieu de production de la protéine défectueuse) mais ce traitement était bien lourd pour les patients. S’en est suivi la stabilisation de la protéine grâce à la prise de médicaments par voie orale. En 2018, une révolution a vu le jour avec des traitements bien tolérés qui ciblent l’ARNm défectueux grâce à des injections qui stoppent la maladie instantanément. L’étape actuelle est de s’attaquer à la mutation qui cause la maladie grâce à la technologie CrispR-Cas9 ou ciseaux génétiques (Prix Nobel de chimie 2020) qui agiront directement au niveau de l’ADN (méthode définitive). La tolérance est bonne, sans effet secondaire, les phases d’essai 1 et 2 arrivent et le Pr ECHANIZ-LAGUNA espère pouvoir inclure des patients français.

Lors de la table ronde le Pr Humbert mentionna que contrairement aux années 80 où il n’y avait pas de traitement, aujourd’hui il y a beaucoup d’espoir pour ceux qui ont des êtres chers ou sont eux-mêmes affectés par une maladie rare mais l’enjeu majeur actuel et futur est l’accès à ces traitements. Les questions de tolérance, de durabilité, de stabilité et de suivi des patients à long terme pour ces méthodes non intégratives et intégratives à l’ADN du patient ont été évoquées.

Session 5 : accès au traitement De gauche à droite : M Christophe DUGUET, M Eric BASEILHAC, Mme Laurence RODRIGUEZ, Mme Soumeya BEKRI, M Christian COTTET, M Eric HACHULLA, Mme Pauline HERNANDEZ. Crédit photo : Fondation Maladies Rares.

Mme Laurence Rodriguez, Country lead France- Gensight Biologics, a modéré la session consacrée à l’accès au traitement qui était la dernière de cette première journée

La Pr Soumeya BEKRI a introduit la notion de médecine de précision ou médecine des 4 P pour personnalisée, préventive, prédictive et participative dans laquelle le dépistage néonatal trouve toute sa place puisque les méthodes de dépistage ont beaucoup progressé et de nouvelles approches thérapeutiques existent si le diagnostic est posé précocement. Elle a ensuite présenté l’étude pilote LysoNeo, promue par le CHU de Rouen (avis favorable du CPP) qui vise 100 000 inclusions de nouveau-nés en 3 ans. Cette étude inclut le CHU de Rouen, de Caen, le CHG du Havre et la totalité des 23 maternités de Normandie. Elle a pour objectif d’évaluer la faisabilité en routine du dépistage de la mucopolysaccharidose de type 1 (MPS1) et de la glycogénose de type II ou maladie de Pompe (MP) à partir de sang séché sur buvard. Au plan secondaire, 9 autres pathologies ont été incluses pour prouver qu’avec un seul prélèvement, il est possible de faire beaucoup de dépistages de façon fiable. A l’heure actuelle, moins de 5% de refus sont constatés dans toutes les maternités qu’elle tient encore à remercier.

Le Pr Eric HACHULLA a ensuite pu présenter l’observatoire du traitement qui est en train de se mettre en place au sein de sa filière et qui répond à l’axe 4 du PNMR3. La commission médicament de la filière a retenu 3 molécules qui seront support pour recueillir les données d’utilisation de ces médicaments : tolérance, efficacité, avis des patients (Patient Reported Outcomes = PROs) pour identifier dans la vie réelle, les molécules pour lesquelles un cadre de prescription compassionnelle pourrait être demandé auprès de l’ANSM pour aller vers l‘AMM si la molécule prouve son intérêt dans l’indication. Un 2nd objectif de cet observatoire peut être d’identifier le mésusage de certaines molécules par des cliniciens ou des centres pour tendre à une harmonisation des pratiques.

La Dr Mariya Pavlyuk, a présenté les spécificités de la méthodologie et du design des essais cliniques dans le domaine des maladies rares avec la contrainte de la rareté des patients, d’une population non homogène, etc. des essais peuvent ainsi inclure la totalité des patients pour une maladie donnée d’où la nécessité des méthodes d’analyses statistiques adaptées, l’acceptation de design moins courants par les autorités compétentes. Elle rappelle qu’il est très important de connaitre l’histoire naturelle de la maladie, son évolution, pour identifier des objectifs et des tests fonctionnels pertinents pour l’étude d’où l’importance d’avoir des registres, des données de qualités pour comprendre la physiopathologie et identifier les phénotypes. La formation des professionnels à l’évaluation des patients est fondamentale pour avoir une approche homogène de validation des tests fonctionnels qui vont concourir à l’évaluation de critères primaires. L’inclusion de patients dans le processus d’élaboration de protocoles est une plus-value car il permet de revoir la pertinence des formulaires de consentements, le protocole en lui-même et de faire-part des avancées.

La Dr Emmanuelle Lagrue a alors incarné l’investigateur d’un essai clinique dans le cas de la pédiatrie qui concerne 75 % des maladies rares et donc l’importance de considérer le triptyque : médecin, parent, enfant. La 1ère étape consistant à identifier la motivation avec ce qui relève de la croyance (espoir) et de l’attente (vision réaliste). Il faut comprendre le refus, préparer à l’échec d’inclusion à l’essai, l’arrêt inopiné de l’essai, sa lourdeur. Souvent le bénéfice évoqué par la famille est le fait d’être actif vis-à-vis de la maladie, d’être dans une relation proche avec l’équipe du centre. Pour les cliniciens, la charge émotionnelle peut être très importante et la croyance dans l’essai trop forte. Il faut veiller à donner l’information de la façon la plus neutre et factuelle que possible d’où l’importance de se former, d’acquérir les compétences pour savoir les retransmettre en s’appuyant sur les parents experts, les associations.

Les échanges ont été nombreux entre :

  • Dr Eric Baseilhac, Directeur des Affaires Economiques et Internationales du LEEM ;
  • Mme Hélène Berrué Gaillard, Vice-présidente Alliance Maladies Rares ;
  • M Christophe Duguet, Directeur des Affaires Publiques de l’AFM-Téléthon ;
  • Mme Pauline Hernandez, Directrice Accès au Marché – France & BeLux, ALEXION ;

Ont été abordés l’accès au marché ou plutôt l’accès au patient, la nécessité d’avoir le bon diagnostic de façon précoce pour espérer traiter efficacement le plus tôt possible. Mise en avant des maladies non dépistées qui pourraient l’être dans le cadre du dépistage néo-natal de l’errance en amont du centre expert avec le temps perdu par la médecine de ville qui ne connait pas les filières, les centres. Nécessité d’un 4ème PNMR qui inclurait plus fortement la médecine de ville, qui inculquerait la notion du doute, « et si c’était une maladie rare ? », aussi bien chez les professionnels que les patients.

En France, il va falloir repenser les dispositifs réglementaires pour accompagner la montée en puissance de tous ces traitements innovants accepter des niveaux de preuve moins robuste et avec des suivis au long court car souvent en thérapie génique “plus vous êtes performant plus vous êtes incertain” précise Eric Baseilhac (la guérison à vie ne peut être prouvée que sur 5 ans). Il faudrait donc que les régulateurs acceptent de partager les risques éclairés avec les industriels et que des points d’étape, sur plusieurs années, permettent de récompenser le bénéfice thérapeutique réel, ainsi accepter de regarder l’incertitude comme un élément vertueux. Il faudra que la loi pose le cadre des suivis en vie réelle avec des dispositifs simples, centralisés qui permettent de centraliser les PROs dès les essais cliniques avec des hauts taux de complétude (actuellement 40%). La problématique des critères de qualité de vie se pose, car ils diffèrent selon les pays européens considérés, ce qui complique l’accès au traitement. On ne pourra pas demander aux industriels tous ces suivis.

La table ronde se conclut sur la problématique du prix que la collectivité est prête à endosser pour ces thérapeutiques innovantes qui vont inonder le marché dans les années à venir.

La 2ème partie du congrès a été consacrée aux sciences humaines et sociales, à la place du patient dans la recherche et le cycle du médicament, aux organoïdes qui peuvent permettre de mimer une maladie ainsi qu’à l’intelligence artificielle qui est un domaine en pleine évolution et qui ouvre des perspectives.

Session 6 : l’apport des Sciences Humaines et Sociales au champ des maladies rares De gauche à droite : Mme Marcela GARGIULO, M Philippe CHARRON, Mme Françoise ROBERT, Mme Séverine COLINET, Mme Céline BORDET
Crédit photo : Fondation Maladies Rares.

La Pr Marcela Gargiulo, Professeur en Psychologie, Université de Paris, psychologue clinicienne à l’Institut de Myologie et Département de génétique à l’hôpital Pitié Salpêtrière a animé cette session consacrée aux sciences humaines et sociales qui a réuni 6 intervenants.

La craniosténose est une anomalie primitive de croissance du squelette crânien associée à la fermeture prématurée d’une ou plusieurs sutures crâniennes. Cette maladie a des implications morphologiques mais aussi fonctionnelles. Le traitement est chirurgical. Cette pathologie a un impact à plusieurs niveaux : elle nécessite une chirurgie qui par définition met en danger la vie de l’enfant, mais elle met aussi en danger le devenir neurocognitif de l’enfant et son aspect physique.

L’objectif général de cette recherche rétrospective, quantitative et qualitative, a été de comprendre l’impact du diagnostic de craniosténose en vue d’améliorer la diffusion du message d’annonce. Les résultats montrent que cette malformation provoque des retentissements non seulement pour l’enfant, notamment sur les plans scolaire et social mais aussi pour sa fratrie (honte) et des problèmes relationnels avec les parents. Ces éléments confirment les impacts de la craniosténose sur l’ensemble des différentes sphères de la vie (identitaire, scolaire, sociale, professionnelle et familiale) et l’importance d’un accompagnement adapté par le Centre de référence dès l’annonce du diagnostic.

Le test génétique prédictif en cardiologie : étude PREDICT

Le projet PREDICT est une étude multicentrique, également soutenue par la Fondation maladies rares, qui a débuté en 2016. Elle concerne des apparentés adultes, qui n’ont pas encore déclaré la maladie, réalisant ou ayant réalisé, un test génétique prédictif (TGP) dans le cadre de maladies cardiaques héréditaires (le plus souvent à transmission génétique dominante) dans un des 20 centres de référence ou un centre de compétence participant au projet. Il existe un moyen de les prendre en charge.

Les objectifs étaient, par des auto-questionnaires :

  • d’évaluer l’impact psychologique et socio-professionnel de la révélation du statut génétique sur cette population à risque ;
  • d’étudier les modalités d’organisation des consultations et d’évaluer l’influence de cette organisation médicale sur l’impact psychologique et socio-professionnel des consultants (analyse en cours)

Résultats : étude prospective chez 244 apparentés qui viennent faire le test et en rétrospectif, 253 adultes qui étaient venus faire le TGP. Concernant les motivations initiales, contrairement à ce qui pouvait être attendu, le bénéfice médical n’est pas la motivation 1ère des consultants mais la levée du doute ainsi que savoir si ses propres enfants peuvent être concernés étaient mentionnés.

Le séquençage haut débit (SHD) a révolutionné la démarche de diagnostic génétique médicale surtout dans les maladies du développement où les pathologies sont hétérogènes. Mais de nombreuses questions se posaient (éthique, médico-économique, etc.) et ont retardé son déploiement dans le soin, d’où l’orientation de la France vers le séquençage de gènes et le retard pris. Il apparaissait donc indispensable de travailler en équipe pluridisciplinaire avec des spécialistes en sociologie, antropologie, éthique, philosophie, psychologie et représentants des patients.

Question principale : données additionnelles incidentes (pas être évitables) / des données secondaires (recherche active de certains résultats dans une liste prédéfinie comme aux USA) ont freiné l’utilisation du SHD.

Les résultats chez les patients en amont de l’accès du SDH (quantitatif) montrent que les familles étaient très intéressées par tous les types d’analyses, tout ce qui peut maximiser la possibilité du diagnostic. Trouver un nom à la maladie est la première attente révélée par l’analyse qualitative en aval.

Pour cette table ronde, 3 chercheuses :

  • Mme Céline Bordet, Conseillère en génétique, AP-HP Sorbonne Université, Pitié Salpêtrière, au centre de référence des maladies cardiaques héréditaires ou rares – projet PREDICT
  • Séverine Colinet, Maître de conférences en Sciences de l’éducation et de la formation- HDR, Université de Cergy – projet craniosténose
  • Françoise Robert (la psy au groupe SHS), Psychologue clinicienne, service de génétique clinique, aux Hospices Civils de Lyon, doctorante – projet FINE sur les données secondaires SHD

Les questions de compétence pédagogique sont complémentaires à l’ETP car il est nécessaire de reprendre les informations, plusieurs fois, avec différents supports, différents interlocuteurs. Les fratries pourraient également être étudiées. Ont été approfondies les questions de données incidentes et secondaires, leurs conséquences psychologiques et donc la nécessité d’avoir une équité d’accès aux psychologues sur l’ensemble du territoire national.

Session 7 : quel est le rôle des patients dans la recherche et dans le cycle de vie du médicament ? De gauche à droite : Mme Virginie HIVERT, M Jean-Philippe PLANCON, Mme Laurence TIENNOT-HERMENT, M Mathieu ROBAIN
Crédit photo : Fondation Maladies Rares.

Cette table ronde a regroupé 5 intervenants autour de M Jean-Philippe Plançon, Vice Président de l’Alliance Maladies Rares :

  • Mme Virginie Hivert, Directeur du Développement Thérapeutique, EURORDIS
  • Mme Christelle Ratignier-Carbonneil, Directrice générale de l’ANSM
  • Dr Mathieu Robain, Directeur des données médicales, laboratoire CT.RS / Conseiller Stratégique à la Direction des Data, UNICANCER
  • Dr Christian Saout, Président du Conseil pour l’engagement des usagers, Président de la Commission Sociale et Médico-Sociale, HAS
  • Mme Laurence TIENNOT-HERMENT, Présidente de l’AFM-Téléthon

Est notamment abordée l’importance de la maitrise de la langue anglaise car aucun thérapeutique, produit biotechnologique ne peut avoir d’autorisation de mise sur le marché sans procédure européenne. La place du patient-expert pour qu’il ait le même niveau d’information que les autres partenaires avec un accompagnement, une formation.

Session 8 : M Alexis BRICE (à gauche), M Olivier GOUREAU (à droite).
Crédit photo : Fondation Maladies Rares.

Le Dr Olivier Goureau, Directeur de Recherche Inserm à l’Institut de la Vision, Sorbonne Université a échangé avec le Pr Alexis Brice, Professeur des Universités, Praticien Hospitalier, Directeur Général de l’Institut du Cerveau à propos d’une science qui n’a que 5 ans, celle des organoïdes.

Cette présentation a pu démonter que les cellules souches induites à la pluripotence (ou iPSC pour Induced Pluripotent Stem Cells) peuvent permettre de reproduire en laboratoire une maladie pour l’étudier. Pour ce faire, des iPSc issues de patients porteurs de rétinopathies sont mise en culture pour se différencier, se spécialiser afin d’obtenir des organoïdes. Ce sont des structures cellulaires en 3 dimensions qui vont ici imiter le développement de la rétine. En parallèle, dans les iPSC de patients, la technologie CrispR-Cas9 ou ciseau à ADN est utilisée pour corriger le gène ce qui permet de voir s’il l’on est capable de corriger la maladie.

Ces organoïdes issus de patients sont capables de récapituler exactement le phénotype vu chez les patients à savoir la mort des photorécepteurs, les bâtonnets avant les cônes. Ce modèle humain va permettre de comprendre pourquoi les cellules meurent (mécanisme moléculaire) et va permettre de tester des approches de thérapies géniques. Obstacles actuels : l’organoïde n’est pas vascularisé et il est difficile de montrer la réponse à la lumière.

Session 9 De gauche à droite : M Olivier DEMARCQ, Mme Cécile BROSSET, M Quentin HENNOCQ, Mme Hélène BERRUE GAILLARD, M Nicolas GARCELON, Mme Nesrine BENYAHIA Crédit photo : Fondation Maladies Rares.

Mme Hélène Berrué Gaillard, Association Maladie Foie Enfants, représentante des usagers a modéré cette session aux côtés de M Olivier Demarcq, Directeur médical des maladies rares, Pfizer, qui a accueilli 7 intervenants :

  • Dr Nesrine Benyahia, Docteur en droit, Présidente et fondatrice de DRDATA, a présenté les principes de l’intelligence artificielle, ses défis, ses obstacles ainsi que l’exploitation de bases de données par l’IA.
  • Mme Cécile Brosset, Dirigeante et co-fondatrice Sonio, a quant à elle pu aborder l’aide au diagnostic anténatal grâce à l’IA et la nécessité d’avoir dans ce domaine la capacité de diminuer les faux négatifs comme les faux positifs.
  • M Nicolas Garçelon, Directeur de la plateforme data science de l’Institut Imagine, créateur de Dr Wharehouse, a présenté l’aide au phénotypage.
  • M Quentin Hennocq, Interne de chirurgie maxillo-faciale, Doctorant en informatique médicale, qui travaille aux côtés du Pr Roman Hossein KHONSARI, Chirurgien Maxillo-Faciale, hôpital Necker a pu évoqué l’aide au diagnostic grâce à la morphométrie.
Session 9 De gauche à droite : M Etienne VAN DER ELST, M Vincent LAFON, M Rémy CHOQUET Crédit photo : Fondation Maladies Rares.

Les 3 derniers intervenants de ce congrès ont proposé leur intervention dans le cadre de l’IA aux côtés du patient 3.0 : une opportunité économique pour le système de santé :

  • M Vincent LAFON, Président cofondateur d’Insiliance a pu présenter des projets concrets et les premières conclusions et bonnes pratiques de l’usage de l’IA ;
  • M Etienne Van Der Elst, Responsable de programme chez Sanofi, en charge des solutions digitales innovantes pour les patients, a eu comme thématique “Réduire l’errance diagnostique : une approche digitale innovante au service des malades” ;
  • M Rémy Choquet, Head of Medical Evidence and Medical Data Platforms and Data Sharing, Roche, a conclu ces présentations par l’IA au service d’une médecine plus personnalisée.

En conclusion, le comité organisateur a chaleureusement remercié tous les participants, intervenants, porteurs de posters, le Comité scientifique et tous leurs partenaires et donne rendez vous à l’ensemble des acteurs maladies rares pour la prochaine édition RARE 2023.

L’ensemble des présentations et tables rondes sera disponible sur le site internet dédié aux rencontres !

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