Le Programme Hospitalier de Recherche Clinique (PHRC) ERASE PH-COPD vise à évaluer l’efficacité des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5i) dans l’hypertension pulmonaire sévère de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).
Cette étude est portée par le Pr David MONTANI, pneumologue, Centre de référence coordonnateur de l’hypertension pulmonaire (PulmoTension), Hôpital Bicêtre (AP-HP), Le Kremlin-Bicêtre.
Contexte et objectifs
L’hypertension pulmonaire (HTP) est une complication fréquente des maladies respiratoires chroniques, en particulier dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). Elle représente l’une des principales causes d’HTP précapillaire. Lorsqu’elle est présente, l’HTP contribue à la majoration des symptômes et à la survenue d’insuffisance cardiaque droite.
L’HTP est associée à un pronostic plus sombre et une mortalité élevée chez les patients atteints de BPCO. Les mécanismes de l’HTP sévère dans les maladies respiratoires chroniques sont complexes et comprennent : la raréfaction du lit vasculaire, la dysfonction endothéliale et le remodelage des artères pulmonaires. La plupart des patients qui présente une HTP associée à la BPCO ont une élévation modérée de la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) en rapport avec la sévérité de leur maladie respiratoire, mais d’autres développent une HTP sévère « disproportionnée ».
Dans l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), il est clairement démontré que les traitements spécifiques d’HTAP, y compris les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5i), améliorent les symptômes, la capacité à l’exercice et le pronostic. Plusieurs études ont suggéré un effet potentiel des PDE5i dans la BPCO sur la dyspnée, la capacité à l’effort et la qualité de vie. Cependant, ces résultats étaient basés sur des études ouvertes incluant un petit nombre de patients, présentant une sévérité hétérogène de leur BPCO et généralement sans évaluation hémodynamique. Ainsi, les recommandations internationales actuelles proposent que l’utilisation des traitements spécifiques de l’HTAP pour les patients BPCO soit limitée aux essais thérapeutiques réalisés dans les centres experts en HTP.
L’étude ERASE PH-COPD propose donc d’évaluer dans un essai randomisé contre placebo, l’efficacité d’un PDE5i, le tadalafil, sur la capacité d’effort (évaluée par une distance de marche de 6 minutes), à 16 semaines, chez des patients atteints d’HTP sévère associée à une BPCO.
Cette étude a pour objectifs secondaires de :
- Comparer l’efficacité du tadalafil par rapport au placebo à 16 semaines sur la classe fonctionnelle NYHA, les résistances vasculaires pulmonaires, les paramètres de dysfonction ventriculaire droit à l’échographie cardiaque, et les scores de qualité de vie.
- Comparer le profil d’innocuité du tadalafil par rapport au placebo (hospitalisations, variation de la PaO2, effets secondaires)
- Définir les caractéristiques des patients ayant une réponse satisfaisante au tadalafil
- Analyser le rapport coût/efficacité
Schéma de l’étude
Il s’agit du premier essai clinique de phase IIIb, randomisé, contrôlé, en double aveugle, multicentrique comparant le tadalafil versus placebo dans le traitement de l’HTP sévère du groupe 3 confirmée par cathétérisme cardiaque droit.
Ce PHRC national impliquera l’ensemble du réseau Pulmotension.
Le plan de l’étude ainsi que les critères d’inclusion et d’exclusion sont détaillés ci-dessous.
Critères d’inclusion
- Patients > 18 et < 80 ans
- Dyspnée selon la classe fonctionnelle de l’OMS (II à IV)
- Les hypertensions pulmonaires précapillaires sévères définies par :
- une pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) > 20 mmHg
- associée à une pression artérielle pulmonaire d’occlusion (PAPO) ≤ 15 mmHg
- et résistances vasculaires pulmonaires (RVP) > 5 WU
- BPCO diagnostiquée selon les recommandations internationales actuelles avec un VEMS/CVF post-bronchodilatateur < 0.7
- Patient naïf de traitement spécifique pour l’HTP
- Les traitements de la BPCO doivent être stables pendant au moins 1 mois avant la visite de screening
- Les patients qui remplissent les critères pour une oxygénothérapie de longue durée doivent être traités de manière stable et adaptée depuis au moins 1 mois avant la visite de screening
- Patients capables de comprendre et de suivre les instructions et capables de participer à l’étude pendant toute la période de l’essai
- Patient ayant signé un consentement libre, éclairé et écrit
- Affilié à un régime de sécurité social
Centres d’exclusion
- Participation à un autre essai clinique au cours des 3 mois précédents
- Femmes enceintes ou allaitantes, ou en âge de procréer n’utilisant pas une méthode de contraception combinant préservatifs ainsi qu’une méthode de contraception sûre et très efficace (contraception hormonale avec implants ou contraceptifs oraux ou dispositifs intra-utérins)
- Les patients présentant un trouble médical, une affection ou des antécédents médicaux qui, de l’avis de l’investigateur, pourraient nuire à la capacité du patient à participer à l’étude ou à la mener à bien.
- Patients présentant des troubles médicaux sous-jacent et une espérance de vie prévue < 12 mois (ex : cancer actif avec masse tumoral localisée et/ou métastasée)
- HTP non due à des maladies respiratoires chroniques (groupe 1, 2, 4 ou 5 selon la classification clinique des HTP)
- Autres maladies respiratoires : maladies pulmonaires interstitielles, sarcoïdose, lymphangioléiomyomatose, histiocytose ou troubles d’apnée du sommeil non traités
- Test de marche de 6 minutes < 50 m ou patients incapables d’effectuer le test de marche de 6 minutes
- Exacerbation de la BPCO nécessitant une hospitalisation dans les 8 semaines précédant le screening
- BPCO avec une limitation légère (> 80% de la valeur théorique) ou sévère (VEMS <30% de la valeur théorique) du débit d’air
- Patients inscrits pour une transplantation pulmonaire au moment de l’inclusion
- Dysfonction ventriculaire gauche systolique avec fraction d’éjection ventriculaire gauche < 40% à l’échocardiographie
- Patient sous AME (aide médicale d’état)
Relié au traitement : Tadalafil
- Contre-indication au tadalafil :
- Insuffisance rénale sévère (Clairance de la créatinine < 30 mL)
- Cirrhose hépatique sévère (Child-Plugh, Classe C)
- Hypotension systémique sévère < 90/50 mmHg
- Infarctus du myocarde récent < 90 jours
- Antécédents médicaux de neuropathie optique ischémique antérieure
- Hypersensibilité au tadalafil ou à l’un des excipients
- Utilisation concomitante d’inhibiteurs ou d’inducteurs puissants du CYP3A4 , stimulateur de la guanylate cyclase soluble (riociguat), autres inhibiteurs de la PDE5 ou les dérivés nitrés
- Atteintes cardiovasculaires:
- Valvulopathie aortique et mitrale cliniquement significative
- Péricardite constrictive
- Cardiomyopathie restrictive ou congestive
- Une dysfonction ventriculaire gauche significative
- Arythmies grave et non contrôlée
- Maladie coronarienne symptomatique
- Hypertension systémique non contrôlée
En savoir +
A propos du programme hospitalier de recherche clinique (PHRC) :
Le PHRC couvre le champ de recherche clinique qui a pour objet l‘évaluation de la sécurité, de la tolérance, de la faisabilité ou de l’efficacité des technologies de santé. La recherche clinique, ou encore recherche médicale appliquée aux soins, est l’activité de génération et de validation scientifique d’une activité médicale innovante préalable à sa diffusion. Il s’agit d’une recherche effectuée chez l’homme malade ou non, dont la finalité est l’amélioration de la santé humaine et le progrès des techniques de soins dans le respect de la personne. Centrée sur l’hôpital, elle constitue une recherche au lit du patient qui vient en complément des recherches fondamentales et expérimentales.